Гипертоническая болезнь является одним из самых распространённых заболеваний во всем мире. Актуальность изучения этиологии гипертонической болезни (ГБ) обусловлена не только повсеместной распространенностью заболевания, но и высокими показателями смертности и инвалидизации трудоспособного населения. C точки зрения медицинской генетики гипертоническая болезнь представляет собой мультифакториальное полигенное заболевание, развитие которого определяется сложным характером взаимодействия множества генов с разнообразными факторами окружающей среды. Установлено, что генетическую детерминацию ГБ составляет большое число полиморфных генов со слабым или умеренным фенотипическим эффектом, а их разнообразные комбинации у разных людей лежат в основе существенных различий в патогенезе (генетическая гетерогенность) и клинической картине (клинический полиморфизм) болезни не только на межрасовом или межэтническом уровнях, но даже в пределах одной популяции. Не смотря на то, что установлены сотни кандидатных генов предрасположенности к ГБ, остаются невыясненными ведущие молекулярно-генетические механизмы заболевания, а персонализированные геномные подходы к диагностике, лечению и профилактике ГБ, по-прежнему, не разработаны.

Одним из наиболее стремительно развивающихся в последние годы направлений в исследовании этиопатогенеза ГБ является изучение вовлеченности антиоксидантной системы и свободно-радикальных окисления (СРО) в формирование молекулярных механизмов развития заболевания – важнейших звеньев патогенеза ГБ. В частности, установлено, что окислительный стресс, развивающийся в результате генетически детерминированной усиленной активации прооксидантнов и недостаточного функционирования системы антиоксидантной защиты, является одним из наиболее важных патологических нарушений, лежащих в основе эндотелиальной дисфункции и изменения сосудистого тонуса при ГБ. Изучение генетического контроля над интенсивностью процессов СРО посредством оценки полиморфных генов системы редокс-гомеостаза позволит идентифицировать комплекс ключевых генетических маркеров, ассоциированных с нарушениями редокс-гомеостаза при гипертонической болезни и разработать эффективные научно-обоснованные подходы к раннему выявлению, диагностике, генотип-специфическому лечению и профилактике заболевания на индивидуальном уровне. Однако для получения результатов мирового уровня в данном направлении необходимо проведение комплексных молекулярно-генетических исследований широкого спектра генов ферментов редокс-гомеостаза и оценка их совместного влияния на предрасположенность к заболеванию. Такого рода генетико-эпидемиологических исследований в России и мире до настоящего времени не проводилось.

Цель проекта

В рамках настоящего исследования впервые будет проведен комплексный молекулярно-генетический анализ вовлеченности широкого спектра полиморфных вариантов генов ферментов редокс-гомеостаза в формирование предрасположенности к гипертонической болезни и ее наиболее грозному осложнению – мозговому инсульту. Впервые будет установлено, что гены редокс-гомеостаза являются важной генетической составляющей, определяющей предрасположенность к гипертонической болезни и ее осложнениям. Будут установлены различия в генетической компоненте подверженности ГБ в зависимости от пола. Впервые будет проведено комплексное исследование генно-средовых взаимодействий при лабильной и стабильной формах ГБ с последующим анализом вовлеченности указанных взаимодействий в патогенетические механизмы развития каждой клинической формы болезни. На основе полученных данных будут впервые смоделированы ключевые межгенные взаимодействия и взаимодействий генотип-среда, формирующие предрасположенность к различным формам ГБ с помощью современных методов биоинформатики и компьютерного моделирования. На основе выявленных генетических маркеров и ведущих средовых факторов риска будут разработаны статистические модели и алгоритмы для прогнозирования индивидуального риска развития ГБ и вероятности развития цереброваскулярных осложнений. Оценка полиморфизма генов редокс-гомеостаза в рамках медико-генетического консультирования позволит на доклиническом этапе диагностировать предрасположенность к ГБ, что позволит формировать среди населения группы высокого генетического риска развития болезни и разрабатывать адекватные лечебно-профилактические мероприятия. Впервые на основе расширенного генетического анализа будет предложен прототип отечественной диагностической тест-системы для выявления факторов риска раннего развития и характера клинического течения ГБ, степени ее прогрессирования и вероятности развития цереброваскулярных осложнений.

Экономическая эффективность.

По результатам исследования может быть создана научно-информационная основа для разработки мероприятий по улучшению качества диагностики и профилактики гипертонической болезни и ее осложнений посредством практического внедрения элементов геномной персонализированной медицины. Настоящий проект ориентирован на получение результатов мирового уровня, которые станут научным заделом для создания новых коммерческих продуктов – диагностических тест-систем для выявления предрасположенности к ГБ с использованием полиморфных генов ферментов редокс-гомеостаза в качестве ДНК-маркеров. Указанные системы будут основаны на технологии ПЦР и направлены на расширение рынка услуг по раннему выявлению лиц, предрасположенных к артериальным гипертензиям и их осложнениям. В качестве потребителей разрабатываемой продукции могут выступать клинико-диагностические подразделения частных и государственных медицинских организаций, а также научно-исследовательские организации, занимающиеся проблемами генетической эпидемиологии, экологической генетики не только артериальных гипертензий, но и других распространенных болезней с наследственной предрасположенностью. Диагностическая тест-система, предложенная по результатам настоящей работы, будет также предназначена для использования в образовательном процессе в системе высшего медицинского и медико-биологического образования для повышения уровня знаний студентов и врачей в области геномной, персонализированной медицины – основы современной медицины мирового уровня. Полученные в ходе выполнения проекта разработки могут послужить в качестве прототипа для последующего их применения и совершенствования в других регионах Российской Федерации. Практическая реализация методологического подхода, используемого в настоящем проекте и основанного на комплексной оценке генов редокс-гомеостаза, позволит не только повысить результативность научных исследований в кардиогенетике, но и обеспечить разработку научно-обоснованных мероприятий, направленных на использование достижений геномной персонализированной медицины в практической деятельности врачей-генетиков, терапевтов, кардиологов и неврологов. Информация, полученная при генетическом тестировании людей, открывает реальную возможность предотвращения возможного развития болезней не только посредством контроля над средовыми факторами, но и путем изменения образа жизни, условий труда, диетотерапии, витаминизации, отказа от вредных привычек и т.д. Другими словами профилактические мероприятия могут эффективно реализоваться путем увеличения неспецифической резистентности организма к действию неблагоприятных факторов среды на индивидуальном уровне и, особенно, у людей, которые, с генетической точки зрения, более подвержены таким воздействиям и имеют риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. С точки зрения инновационной политики, определенной Президентом и Правительством РФ, также перспективным будет разработка и внедрение в практику учреждений здравоохранения клинических рекомендаций для врачей по использованию диагностических тест-систем с целью улучшения качества оказания лечебно-профилактической помощи населению. Практическое внедрение предлагаемого подхода позволит снизить экономические затраты на необоснованные назначения лекарственных средств и обеспечить персонификацию всего арсенала лечебно-профилактических мероприятий с учетом индивидуальных (генетически детерминированных) особенностей людей в отношении реакций на средовые факторы риска. Указанные преимущества генетического тестирования определяют повышенную заинтересованность людей в получении такого рода информации и стимулируют стремление людей к здоровому образу жизни, что, в конечном счете, благоприятно отразится на сложившейся неблагоприятной эпидемиологической обстановке и, в конечном счете, будет способствовать улучшению демографической ситуации в Российской Федерации.